El título da comienzo con la llegada de unos militares del BSAA –Bioterrorism Security Assesment Alliance- a un complejo mientras se nos muestra por primera vez la terrible y misteriosa transformación de un ser humano en las criaturas de pesadilla que nos atormentarán durante todo el modo historia, los infectados. Chris Redfield, el protagonista, nos pondrá al tanto en la introducción de un contexto que se presume similar a la que acaeció en Raccoon City en videojuegos anteriores. El propio Redfield será quien nos informe de la situación para relatarnos que grupos terroristas se han hecho con las armas biológicas, y que ahora planean utilizarlas con las regiones más débiles, por ejemplo en la ficticia región africana de Kijuju en la que tiene lugar el título.